海金老虎机:为什么97%抗癌药研发都失败了?或许靶点找错了

来源: 生物探索  2019-09-26 A- A+
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9月12日,《Science Translational Medicine》杂志封面刊登了这一一篇研究论文:来自美国冷泉港实验室(CSHL)的研究人员已经确定了10种目前正在进行临床试验的癌症药物并未靶向目标蛋白,因此药物不能按预期发挥作用。

DOI:10.1126 / scitranslmed.aaw8412

这一消息无疑是抗癌药研发史上的一颗重磅炸弹,这将为目前以及未来的抗癌药研发给出指导性的意见。

靶点没用?

在过去的几年中,冷泉港实验室的研究员Jason Sheltzer及其团队一直在努力寻找导致癌症患者存活率低的相关基因。在一次偶然关于乳腺癌研究工作中,Jason Sheltzer发现一个奇怪现象:在之前的研究已证明了MELK 蛋白的过度表达是乳腺癌细胞增殖的重要因素,然而在使用 CRISPR 基因编辑技术敲除了编码该蛋白的基因后,癌细胞的生长居然没有受到任何影响。

更不可思议的是,之前认为靶向 MELK 的抗癌药竟然还是能很好地抑制 MELK 敲除后的癌细胞生长,哪怕这一抗癌药所应该针对的靶点已经不存在了。

这一研究结果让整个从事抗癌药物研发的相关人员大吃一惊。之所以吃惊,是因为先前已有数十篇学术论文很坚定地将MELK蛋白认准为癌细胞生存绝对必不可少的存在了。而在这一试验结果下,正如Sheltzer所描述的那样:抗癌药不仅没有杀死癌细胞,并且让癌细胞对MELK蛋白变得更加不敏感了。

不得不说,MELK蛋白作为抗癌药的靶点并没有吹捧的那么理想。同时,Sheltzer及其同事也十分严肃地认识到:在抗癌药的研发界和医药界这可能是个普遍的问题,或许靶点的错误会导致许多有前途的癌症药物被错误地表征。

原先部分靶点真的不可靠

DOI:10.1126 / scitranslmed.aaw8412

为了证实他们的怀疑,研究人员不得不进行了更多的测试以试图找出更多证据来证明。研究人员挑选了包括 CASP3,HDAC6, MAPK14,PAK4,PBK 以及 PIM1等明星靶点在内的,10种不同的目前正在进行临床试验的靶向药物作为研究对象,并且这些药物都明确针对已被证明确实具有杀死癌细胞的能力的相关靶点。

接着,研究人员在这些靶点起作用的细胞系中使用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术敲除了相应靶点的基因。试验结果显示,与 MELK 一样,所有这些靶点敲除了以后,癌细胞的生长都没受到显著的影响。

研究人员为了进一步地证明这一试验结果,还进行了扩大范围的测试。在ARID1A 突变卵巢癌研究试验中,研究人员在4种不同的 ARID1A 突变卵巢癌细胞(A2780,OVK18,OVTOKO,和TOV-21G)中敲除了 HDAC6,但卵巢癌细胞的生长没有受到任何影响。而在三阴乳腺癌试验中,研究人员在7种三阴乳腺癌细胞中敲除了 PIM1,也都没有发现显著影响。

让人感到欣慰地是,研究人员在对照试验中发现,目前已上市的MEK1靶向药,在A375黑色素瘤细胞系中敲除后,显著影响了细胞的生长,证明了这一药物的的可靠性。这也让研究人员意识到,原先的靶点不太可靠了,筛选靶点的范围是可以扩大的。

RNAi实验方法的“惹的祸”

对于这些试验结果,Sheltzer解释道:原以为所谓癌症必需蛋白质是癌症生存和播散所必需的。如果应用针对这些癌症蛋白质的靶向抗癌药物,那么癌细胞应当停止生长。从逻辑上没有错误。但是,临床试验失败结果说明了我们错在了根本上。今天的临床试验中许多药物靶标/靶点是用五年、甚至十年前的当时最先进的技术发现的。从某种意义上讲,这是我们所面临的新一代技术的问题。

DOI:10.1126 / scitranslmed.aaw8412

他表示,在进行CRISPR基因编辑之前,大多数科学家用来干扰特定蛋白质产生的技术被称为RNA干扰(RNAi)。科学家们通过RNAi制造一种分子来阻止癌细胞产生特定必需蛋白质,进而阻止癌细胞生长,从而研发靶向精准抗癌药物。

但,这样一种从原先癌细胞蛋白质情况出发的抗癌药物并没有考虑到在“首次杀伤”后存活下来的突变癌细胞也会改变其蛋白质的情况,侥幸生存。这样一来,原先设计好的抗癌药也就没有办法再次有效发挥其作用了。

为了找出真正的抗癌作用机制,该研究团队再次进行了新的试验,他们将癌细胞暴露于“非常非常高浓度”的PBK靶向药物中,并给予癌细胞足够的时间来发展耐药性。研究发现:癌症在基因组上是高度不稳定的。由于这种固有的不稳定性,一个培养皿中的每个癌细胞都与其相邻的癌细胞不同。一个随机获得一种阻碍药物有效性的基因改变的癌细胞将在其他情况下成功被杀。我们可以利用这一点设计研发新的有效抗癌药物。

结语

或许这一研究结果也告诉了我们,之所以高达97%的抗癌药临床试验被宣告失败,或许并不是药物本身无效,而可能是随着癌细胞的进化,靶标失效了。

也正如Sheltzer所表示的那样:未来我们也许可以为患者做出最有益处的疗法。有了这些知识,我相信我们可以更好地实现精准医学。

参考资料:

[1] Off-target toxicity is a common mechanism of action of cancer drugs undergoing clinical trials

[2] Cancer drugs don't always work as intended, researchers warn

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